Учени разкриха молекулярен „изключвател“, чрез който тумори и хронични инфекции потискат имунната защита

Ново изследване на Mayo Clinic разкрива как белтъкът TRAILshort отслабва сигналите, необходими за активирането на Т-клетките. Откритието може да помогне за създаването на по-ефективни противоракови имунотерапии, но все още не представлява готово лечение.

Учени от Mayo Clinic установиха молекулярен механизъм, чрез който някои ракови и вирусно инфектирани клетки могат да намаляват способността на Т-клетките да ги разпознават и унищожават.

Откритието е представено като намирането на своеобразен „изключвател“ на имунитета. Това сравнение помага сложният биологичен процес да бъде обяснен достъпно, но трябва да се използва внимателно: не става дума за изключване на цялата човешка имунна система, а за потискане на определен сигнален път в Т-клетките.

Изследването е публикувано на 3 август 2026 г. в рецензираното научно списание Journal of Clinical Investigation. В центъра му е белтъкът TRAILshort, който може да възпрепятства активирането, размножаването и противотуморната дейност на Т-клетките.

Защо имунната система невинаги унищожава раковите клетки?

Имунната система непрекъснато наблюдава организма за необичайни, повредени, заразени или потенциално опасни клетки. Част от тази защита се извършва от Т-клетките – специализирани бели кръвни клетки, които разпознават определени молекулярни белези и могат да атакуват заразени или злокачествено променени клетки.

Раковите клетки обаче произхождат от собствените клетки на организма. Това им позволява да използват различни механизми, чрез които да се прикриват, да потискат имунната реакция или да превръщат средата около тумора в неблагоприятна за работата на имунните клетки.

Според Националния институт по рака на САЩ туморните клетки могат да станат по-малко видими за имунната система, да поставят на повърхността си белтъци, които потискат имунните клетки, или да променят нормалните клетки около тумора така, че те да възпрепятстват имунния отговор.

Това явление се нарича имунно избягване. То е една от причините някои тумори да продължават да растат, въпреки че около тях има имунни клетки, които би трябвало да ги атакуват.

Новото изследване добавя още един механизъм към тази сложна картина.

Какво представляват TRAIL и TRAILshort?

TRAIL е естествен белтък от семейството на тумор-некротизиращите фактори. Той участва в механизми, чрез които имунните клетки могат да предизвикват програмирана смърт в определени заразени или злокачествено променени клетки.

Най-общо казано, нормалният TRAIL може да се свързва с рецептори, известни като DR4 и DR5. При подходящи условия това задейства поредица от сигнали, които могат да доведат до самоунищожаване на опасната клетка.

TRAILshort е естествено възникващ, съкратен вариант на TRAIL. Той се получава чрез процес, наречен алтернативен сплайсинг.

Гените първоначално се копират в молекула на информационна РНК. Преди по тази инструкция да бъде произведен белтък, отделни участъци могат да бъдат изрязани и останалите части да бъдат свързани по различен начин. Така от един и същ ген могат да се получат различни белтъчни варианти.

При TRAILshort липсват части, които са необходими на нормалния TRAIL, за да образува правилната тримерна структура и да задейства клетъчната смърт. Въпреки това съкратеният вариант продължава да се свързва с рецептора DR5.

Така TRAILshort може да заеме мястото, на което би трябвало да действа нормалният TRAIL, но без да предизвика унищожаване на болната клетка. По този начин той може да я направи по-устойчива на един от естествените механизми на имунното унищожаване.

Откритието има повече от 15-годишна научна история

TRAILshort не е открит през 2026 г. Неговата история започва от изследвания върху HIV.

През 2011 г. екип, в който участва и водещият автор на сегашното изследване – имунологът д-р Андрю Бадли, съобщава за нов вариант на TRAIL при HIV инфекция. Изследователите установяват, че концентрацията му в кръвната плазма се увеличава с нарастването на вирусния товар и че може да прави клетките по-устойчиви на TRAIL-зависимото унищожаване.

През 2020 г. друг научен труд показва, че TRAILshort се произвежда и от различни човешки тумори. Според резултатите експресия на TRAILshort е установена в до около 40% от изследваните първични човешки тумори. При блокиране на белтъка с моноклонално антитяло имунните клетки унищожават по-успешно част от изследваните туморни клетки.

Досега обаче не беше напълно ясно как TRAILshort успява директно да отслаби активността на Т-клетките.

Именно този механизъм е разкрит в новото изследване от 2026 г.

Как действа молекулярната „спирачка“?

За да атакува дадена клетка, Т-клетката трябва първо да разпознае специфичен антиген. Това става чрез Т-клетъчния рецептор – TCR.

Когато рецепторът срещне подходящия антиген, в клетката започва сложна сигнална каскада. Един от ключовите участници в нея е белтъкът ZAP-70.

ZAP-70 помага полученият от рецептора сигнал да бъде предаден навътре в Т-клетката. В резултат тя се активира, започва да се размножава, произвежда цитокини и се подготвя да атакува разпознатата цел.

Изследователите установяват следната последователност:

1. TRAILshort се свързва с рецептора DR5.

2. Това води до привличане и активиране на ензима SHP-1.

3. SHP-1 действа като молекулярна спирачка и отстранява фосфатни групи от ZAP-70.

4. Връзката между ZAP-70 и комплекса на Т-клетъчния рецептор се нарушава.

5. Сигналът за активиране на Т-клетката отслабва.

6. Намаляват Т-клетъчното размножаване, производството на цитокини и способността за ефективна атака.

TRAILshort не унищожава непременно Т-клетките. Вместо това ги прави по-слабо активни и по-малко отзивчиви към сигналите, които би трябвало да ги насочат срещу опасните клетки.

Именно затова определението „молекулярен изключвател“ е въздействащо, но „молекулярна спирачка“ вероятно е по-точно.

Какво показват експериментите?

Изследването включва няколко различни вида анализи и експериментални модели.

Учените изследват първични човешки Т-клетки и установяват, че TRAILshort намалява активирането на ZAP-70 и други белтъци от сигналния път на Т-клетъчния рецептор.

При Т-клетки от здрави донори TRAILshort намалява реакцията към тетаничен токсоид. Подобно потискане е наблюдавано и при Т-клетки от хора с потисната чрез лечение HIV инфекция, когато клетките са стимулирани с HIV антигени.

Намалява и производството на интерферон-гама – важна сигнална молекула, чрез която имунните клетки организират защитната си реакция.

При клетки, изложени на антиген от вируса Epstein–Barr, TRAILshort също понижава маркерите на Т-клетъчна активация.

Когато изследователите използват специфични антитела срещу TRAILshort, част от Т-клетъчната активност се възстановява. Подобен ефект е постигнат и чрез генетично или фармакологично потискане на SHP-1.

Това подкрепя предположението, че именно веригата TRAILshort–DR5–SHP-1–ZAP-70 участва в отслабването на Т-клетъчния отговор.

Каква е връзката с рака?

Предишни и настоящи анализи откриват повишено количество на TRAILshort при различни злокачествени заболявания, сред които:

• меланом;

• рак на белия дроб;

• рак на гърдата;

• рак на панкреаса;

• рак на яйчниците;

• HPV-свързани тумори;

• различни В-клетъчни злокачествени заболявания;

• лимфом на Ходжкин.

Това не означава, че TRAILshort се среща при всеки пациент или че е основната причина за развитието на тези заболявания.

По-скоро той може да бъде един от многото механизми, чрез които определени тумори си създават защитна среда и затрудняват работата на имунните клетки.

През 2020 г. изследователите установяват, че TRAILshort се произвежда от самите туморни клетки, а не само от намиращите се около тях нормални клетки. Белтъкът може да се разпространява и чрез извънклетъчни везикули – миниатюрни мембранни структури, с които клетките пренасят белтъци, генетичен материал и сигнали.

Това означава, че потискащото въздействие може да достигне и до съседни клетки в туморната микросреда.

Каква е връзката с вирусите?

Твърдението, че „вирусите произвеждат изключвателя“, не е напълно точно. TRAILshort е човешки белтък, създаден от човешките клетки.

По време на определени инфекции обаче клетъчните механизми, които водят до производството на TRAILshort, могат да бъдат активирани. Така инфектираните клетки могат да станат по-устойчиви на имунното унищожаване, а намиращите се около тях Т-клетки – по-слабо активни.

Повишена експресия на TRAILshort или връзка с този механизъм е установена при:

• HIV;

• COVID-19;

• вируса Zika;

• хепатит С;

• някои модели, свързани с вируса Epstein–Barr.

Проучването намира повишена експресия и при туберкулоза, която е бактериално, а не вирусно заболяване. Това показва, че TRAILshort вероятно не е механизъм, ограничен само до рака и вирусните инфекции, а може да участва по-общо в състояния на хронична имунна активация и нарушена имунна регулация.

Наличието на повишен TRAILshort при определено заболяване обаче не доказва автоматично, че той е водещата причина за отслабения имунитет.

Защо откритието е важно за CAR-T терапията?

CAR-T терапията е една от най-напредналите форми на противоракова имунотерапия.

При нея от пациента се вземат Т-клетки, които се променят генетично в лаборатория. Към тях се добавя специален химерен антигенен рецептор – CAR, който им помага да разпознават определени белтъци върху туморните клетки. След размножаване на променените клетки те се връщат в организма на пациента.

CAR-T терапиите вече имат значителни успехи при някои левкемии, лимфоми и множествен миелом. При солидните тумори резултатите са по-ограничени, една от причините за което е потискащата среда около тумора.

Новото изследване показва, че TRAILshort може да намалява способността на CAR-T клетките да контролират туморния растеж.

В предклинични модели наличието на TRAILshort отслабва противотуморната активност на CD19-насочени CAR-T клетки. Когато белтъкът е премахнат или блокиран, имунната активност се подобрява.

Това създава възможност бъдещи терапии срещу TRAILshort да бъдат комбинирани с CAR-T лечение, инхибитори на имунните контролни точки, терапевтични противоракови ваксини или други форми на имунотерапия.

Но тази възможност все още е научна посока, а не утвърдена терапевтична схема.

Може ли TRAILshort да се превърне в биомаркер?

Друга възможна употреба е TRAILshort да бъде изследван като биомаркер.

Ако бъде доказано, че неговото количество надеждно предсказва дали даден тумор ще реагира на имунотерапия, изследването му би могло да помогне при избора на лечение.

Например тумори с висока експресия на TRAILshort може да имат по-слаба естествена Т-клетъчна активност или по-ниска чувствителност към определени имунотерапии. Блокирането на белтъка теоретично би могло да премахне част от тази устойчивост.

За да се стигне до такова приложение, са необходими клинични изследвания с достатъчно големи и добре подбрани групи пациенти.

Възможно приложение и в обратната посока

TRAILshort не е непременно само „вреден“ белтък. Имунната система се нуждае както от механизми за активиране, така и от механизми за спиране.

Прекалено силната или неправилно насочена имунна реакция може да причини автоимунни заболявания, увреждане на тъкани или отхвърляне на трансплантиран орган.

Затова учените обсъждат и обратната възможност – контролирано и локализирано използване на TRAILshort за намаляване на нежелани имунни реакции. Теоретично това би могло да бъде изследвано при трансплантации или при определени автоимунни състояния.

Тази посока обаче е още по-ранна и по-спекулативна. Необходимо е да се установи при кои заболявания TRAILshort е повишен, при кои е недостатъчен и как може да бъде регулиран, без да се отслаби защитата срещу инфекции и рак.

Какво изследването не доказва?

Новината не трябва да се превръща в твърдение, че учените вече са намерили универсален начин за включване и изключване на човешкия имунитет.

Изследването не доказва, че:

• TRAILshort изключва цялата имунна система;

• механизмът присъства при всички вирусни инфекции;

• всички видове рак произвеждат високи количества от белтъка;

• TRAILshort е единствената причина туморите да избягват имунната защита;

• блокирането му ще лекува самостоятелно рака;

• вече съществува готово и одобрено лечение за пациенти;

• резултатите от клетъчни и животински модели непременно ще се повторят при хора.

Представената разработка е предклинична. Тя включва човешки клетки, пациентски материали и хуманизирани миши модели, но не представлява клинично изпитване на терапия при хора.

Особено показателно е, че в един от животинските модели отсъствието на TRAILshort забавя туморния растеж, но не води до автоматично унищожаване на тумора. До 28-ия ден имунната система контролира както променените, така и непроменените тумори. Това подсказва, че TRAILshort по-скоро забавя имунното изчистване, отколкото напълно го предотвратява.

Научен пробив ли е това?

Определението „пробив“ е оправдано, ако се използва за разкриването на конкретния молекулярен механизъм.

TRAILshort е известен от години, но новото изследване показва как той:

• се свързва с DR5;

• активира SHP-1;

• потиска ZAP-70;

• нарушава сигнализирането през Т-клетъчния рецептор;

• намалява активирането и размножаването на Т-клетките;

• отслабва действието на CAR-T клетки в предклинични модели.

Това е значима стъпка, защото превръща наблюдаваното явление в конкретна биологична мишена. Когато механизмът е известен, могат да се създават антитела, лекарствени молекули или комбинирани терапии, които да се опитат да го променят.

Но между откриването на перспективна мишена и създаването на безопасно лечение съществува дълъг път. Необходими са токсикологични изпитвания, определяне на подходящи дози, оценка на риска от автоимунни реакции и последващи клинични проучвания.

Важна информация за финансирането и интересите

Проучването е подкрепено с финансиране от американските Национални институти по здравеопазване, Националния институт по алергии и инфекциозни заболявания, Националния институт по рака, Mayo Clinic и фондация Skoll.

В научната публикация е посочено, че няколко автори и Mayo Clinic имат финансов интерес, свързан с изследването. Водещият автор е декларирал консултантски отношения и участия в различни биотехнологични компании.

Това не обезсилва автоматично резултатите. Декларирането на потенциалните конфликти е част от правилата за научна прозрачност. То обаче трябва да се има предвид при оценяването на бъдещи терапевтични разработки, особено ако се стигне до патенти, антитела или лекарства срещу TRAILshort.

Накратко

Откритието е реално, научно значимо и подкрепено от рецензирано изследване. Учените са установили как TRAILshort може да задейства молекулярна спирачка в Т-клетките и да отслаби имунната атака срещу туморни и инфектирани клетки.

Най-важното е, че е намерена конкретна последователност от молекулярни взаимодействия, която потенциално може да бъде атакувана с бъдещи лекарства.

Все още обаче няма доказателство, че блокирането на TRAILshort е безопасно и ефективно лечение при хора. Не е открит универсален „главен прекъсвач“ на имунитета и не е намерено окончателно лекарство срещу рака.

Правилното послание е по-умерено, но и достатъчно значимо: учените са разкрили нов механизъм, чрез който някои тумори и хронични инфекции отслабват Т-клетъчната защита – и са посочили възможна нова мишена за подобряване на имунотерапиите.

Използвана литература и източници

• Jalali S. и съавтори. TRAIL splice variant TRAILshort disrupts T cell receptor signaling and promotes immune tolerance in vivo. Journal of Clinical Investigation, 3 август 2026 г.

• Mayo Clinic. Researchers discover immune “off switch” used by cancer cells.

• Aboulnasr F. и съавтори. Human Cancers Express TRAILshort, a Dominant Negative TRAIL Splice Variant, Which Impairs Immune Effector Cell Killing of Tumor Cells. Clinical Cancer Research, 2020 г.

• Schnepple D. J. и съавтори. Isolation of a TRAIL antagonist from the serum of HIV-infected patients. Journal of Biological Chemistry, 2011 г.

• National Cancer Institute. Immunotherapy to Treat Cancer.

• National Cancer Institute. CAR T Cells: Engineering Immune Cells to Treat Cancer.

Автор: Радостина Минчева
Основател на ВИП МЕДИЯ БЪЛГАРИЯ
Редакционно съдействие: Изкуствен интелект (AI)
Снимка: Изкуствен интелект (AI)